Nukleotydy to podstawowe cząsteczki strukturalne nici DNA i RNA, które stanowią integralną część białkowego, węglowodanowego i lipidowego metabolizmu. Bez tych podstawowych cegiełek budulcowych – organizm nie byłby w stanie podejmować kluczowych procesów na wielu płaszczyznach fizjologicznych.
Ludzki organizm podlega ciągłym procesom regeneracyjnym poprzez tworzenie się nowych komórek, podczas których zachodzi szereg skomplikowanych reakcji biochemicznych. Informację o tym jak te procesy mają przebiegać zawarte są w niciach kwasów nukleinowych DNA i RNA, naszych podstawowych nośnikach informacji genetycznej, zbudowanej z odpowiedniej sekwencji → nukleotydów.
Budowa nukleotydu jest dość złożona i składa się z trzech części:
Zanim jednak powstanie nukleotyd najpierw musi powstać nukleozyd, który będzie składać się z pentozy i jednej z pięciu zasady azotowej. Gdy do nukleozydu za pomocą wiązania glikozydowego dołączy grupa fosforanowa – jedna lub więcej, wtedy otrzymujemy nukleotyd.
Powstałe w ten sposób nukleotydy mogą przyjmować kolejne reszty fosforanowe, tworząc cząsteczki bogate w energię di- lub trój-fosforany takie jak np. cząsteczka ATP, GTP i UTP.
Nukleotydy uczestniczą praktycznie we wszystkich funkcjach metabolicznych pełniąc rolę nośników energii, prekursorów syntezy RNA oraz DNA, tworząc aktywowane produkty pośrednie ważne dla syntezy glikogenu, fosfolipidów czy syntezy protein.
Przez lata nukleotydy nie były uważane za niezbędne składniki odżywcze, gdyż wychodzono z założenia, że w normalnych warunkach endogeniczna – wewnętrzna synteza w wystarczającym stopniu powinna zaspokajać potrzeby zdrowych osób. Zmieniło się to jednak, gdy wykazano zwiększone zapotrzebowanie organizmu na syntezę kwasów nukleinowych w sytuacjach charakteryzujących się np. infekcją, stanem zapalnym, uszkodzeniem i/lub stanem zapalnym jelit, w stanach intensywnej rekonwalescencji i regeneracji po infekcjach, immunosupresji czy niedoborach odporności.
Organizm ludzki nukleotydy może pozyskiwać dwiema drogami:
Stężenia nukleotydów utrzymywane są w organizmie w ściśle określonych granicach, a ich synteza jest wysoce regulowanym procesem metabolicznym.
To czy komórka skorzysta ze szlaku de novo czy szlaku ratunkowego zależy od danej specyfiki tkankowej, fazy jej cyklu komórkowego i stanu fizjologicznego w jakim akurat organizm się znajduje, dlatego też w stanie hipermetabolicznym wywołanym stresem komórkowym, stanem zapalnym czy też potrzebą szybkiego wzrostu, egzogenne źródła nukleotydów (pokarm, suplementy) mogą stać się warunkowo niezbędne.
Nukleotydy egzogenne są wskazane dla organizmu zwłaszcza w stanach:
Nukleotydy egzogenne można uzyskać w postaci naturalnie występujących nukleoprotein w żywności (białka połączone z kwasem nukleinowym) pochodzenia zwierzęcego i roślinnego. Stężenie RNA i DNA w żywności zależy od gęstości komórkowej, a zatem mięso ryby, orzechy i nasiona będą miały wyższą zawartość nukleotydów niż mleko, jajka czy owoce. Podroby, rośliny strączkowe oraz suszone rośliny również będą bardzo bogatym źródłem nukleotydów.
Dokładne dane na temat dziennych ilości nukleotydów zalecanych do spożycia nie istnieją, ale przyjmuje się, że dobowa dieta zdrowych osób zwykle zawiera 1-2 g nukleotydów. Jednak to, ile nukleotydów pozyska organizm z pożywienia zależy od indywidualnych umiejętności organizmu przetwarzania, metabolizowania i wchłaniania przez przewód pokarmowy.
Nukleotydy zawarte w mleku matki odgrywają ogromną rolę w tworzeniu przeciwciał, stymulowaniu układu odpornościowego, metabolizmie lipidów oraz są niezbędne do prawidłowego wzrostu i rozwoju niemowląt. Wyizolowane z kobiecego mleka stężenia rybonukleotydów wahają się w zakresach od 69,4 mg/l w siarze do 71,8 mg/l w mleku już dojrzałym. Stężenie wolnych nukleotydów zmniejsza się wraz z wydłużeniem okresu laktacji.
Preparaty mlekozastępcze w sytuacji, kiedy dziecko nie jest karmione naturalnie powinny być uzupełniane mieszankami nukleotydów.
Nukleotydy z pokarmu przyjmowane są w postaci nukleoprotein, czyli połączonych białek z aminokwasami stanowiącymi część białkową oraz część z kwasami nukleinowymi.
Kwasy nukleinowe są konsumowane w dużych ilościach ze względu na ich obecność we wszystkich komórkach pożywienia, jednak nie są one w takiej postaci wykorzystywane przez organizm, ponieważ dalej muszą być strawione, rozłożone na prostsze elementy, katabolizowane i wydalane.
Preferowaną formą wchłaniania przez enterocyty - komórki nabłonka jelita cienkiego - są nukleozydy, ale zanim osiągną taką postać, nukleoproteiny muszą być najpierw poddane kilku reakcjom enzymatycznym do postaci nukleotydów a następnie nukleozydów.
Nukleozydy są wchłaniane przez błonę śluzową jelita do krwi wrotnej i transportowane do wątroby, gdzie następnie są dostarczane przez krążenie ogólnoustrojowe do innych narządów i tkanek. Oczywiście możliwa jest jeszcze dalsza degradacja, gdyż nukleozydy mogą być dalej rozkładane do postaci puryn i pirymidyn, które ulegają translokacji przez błony komórkowe nabłonka jelita i nerek, skąd mogą być wtórnie pozyskiwane z zapasów. Większość wchłanianych nukleozydów ulega znacznej degradacji, a ich produkty końcowe są wydalane z moczem.
Nukleotydy pełnią wiele ważnych funkcji fizjologicznych w organizmie. Tak jak już wcześniej wspomniano pełnią rolę prekursorów kwasów nukleinowych jako podstawowe jednostki budulcowe DNA i RNA. Ponadto nukleotydy i ich pochodne pełnią różnorodne role w metabolizmie energii, regulacji enzymatycznej i transdukcji sygnałów oraz jako składniki strukturalne koenzymów.
Jako nukleozydy są niezbędne jako mediatory w agregacji płytek krwi i rozszerzaniu naczyń krwionośnych. Pełnią także ważną rolę i są zużywane w znacznej ilości w momencie wywoływania odpowiedzi immunologicznej.
Istotne wykorzystanie nukleotydów ma miejsce także w procesie regeneracji tkanek, odbudowie nabłonka śluzowego, indukcji układu krwiotwórczego, a także przy odbudowie komórek skóry, gojenia ran.
Podstawowym celem żywienia klinicznego nukleotydami w pierwszej kolejności jest zapewnić organizmowi potrzebną energię i składniki odżywcze niezbędne do życia, a następnie zmniejszyć początkowy stan zapalny i związany z nim stres oksydacyjny, zapobiegać infekcjom, przywracać optymalną funkcję odpornościową i przeciwzapalną odpowiedź w celu ułatwienia powrotu do zdrowia po kolejnej infekcji.
W ramach tych zdarzeń nukleotydy są uważane za jedno z kilku określonych substancji, które mogą działać w celu przywrócenia komórkowej funkcji obronnej i załagodzić niewłaściwe nabyte odpowiedzi immunologiczne. Stany chirurgiczne, poinfekcyjne, pourazowe wykazują zwiększone zapotrzebowanie na nukleotydy w celu szybkiej naprawy komórek, tkanek i układu odpornościowego.
Jak wcześniej wspomniano i wykazano, niedobór nukleotydów w diecie jest niekorzystny, negatywnie wpływa na odpowiedź immunologiczną, o czym świadczy upośledzenie integralności i funkcji śluzówki, upośledzenie funkcji limfocytów T, osłabiona aktywność komórek NK, stłumiona proliferacja limfocytów, zmniejszona produkcja IL-2, zmniejszona fagocytoza i zmniejszona oporność na patogeny. Warto zauważyć, że wiele z tych negatywnych skutków można zniwelować przez odpowiednią suplementację nukleotydami.
Przeglądy reprezentatywnych badań klinicznych na osobach dorosłych zdrowych, uprawiających sport z różnym stopniem intensywności wykazały, że dłuższa 60 dniowa suplementacja złożonym preparatem nukleotydowym wpłynęła pozytywnie na profil kortyzolu i IgA w wydzielanej ślinie po treningu. Układ odpornościowy z powodu treningowego wysiłku może przejściowo ograniczać swoje funkcje głównie z powodu zwiększonego poziomu kortyzolu. W grupach otrzymujących suplement z nukleotydami u wytrenowanych osób powysiłkowe poziomy IgA w ślinie były znacząco wyższe w porównaniu z grupami placebo i kontrolnymi, natomiast poziomy kortyzolu po wysiłku były znacznie niższe w porównaniu z grupą placebo i kontrolną.
Odkrycia te wskazują, że przewlekła suplementacja nukleotydami może przeciwdziałać odpowiedzi hormonalnej związanej ze stresem fizjologicznym, powodując zwiększoną odpowiedź immunologiczną.
Egzogenne, suplementacyjne źródła nukleotydów korzystnie wpływają na funkcjonowanie enterocytów – komórek jelita cienkiego, które w normalnych okresach wzrostu i rozwoju, charakteryzują się szybką proliferacją (dzieleniem) komórek i wysokim zapotrzebowaniem na syntezę DNA i RNA. Obrót komórek jelitowych zwiększa się w okresach naprawy przewodu pokarmowego po przebytej infekcji, urazie czy w stanie niedożywienia.
Jelitowe pule nukleotydów są niskie w porównaniu z innymi tkankami, a nukleotydy z trawienia wbudowywane są w jelicie w ograniczonych ilościach. Liczne badania wykazały, że enterocyty mają ograniczoną zdolność do syntezy wszystkich puryn de novo, w związku z tym proces ten jest ograniczony lub nieobecny w jelicie cienkim, zatem suplementacja nukleotydami będzie wspierać regeneracje jelita cienkiego.
Badania kliniczne, w których oceniano odżywcze receptury nukleotydów w połączeniu z innymi określonymi składnikami odżywczymi wykazały lepsze wyniki kliniczne u pacjentów scharakteryzowanych jako krytycznie chorzy, z urazami, z obniżoną odpornością lub z przewlekłymi chorobami żołądkowo-jelitowymi. Do tej pory otrzymano też konkretne potwierdzenie naukowe, że podanie nukleotydów w mieszankach dla niemowląt, które nie mogą być karmione naturalnie, znacznie usprawnia procesy dojrzewania i rozwoju przewodu pokarmowego oraz układu immunologicznego.
Badania przeprowadzone na szczurach pokazują, że w przypadku długotrwałego głodzenia z żywieniem pozajelitowym (po przeszczepie jelita) – niedobór nukleotydów skutkował słabym wzrostem i rozwojem, nieprawidłową dystrybucją nerwów i zwyrodnieniem struktury mięśni w porównaniu z przeszczepami u szczurów karmionych mieszaniną nukleotydów. Nukleotydy wspierały rozwój kosmków w jelicie rodzimym i przeszczepionym. Odkrycia te sugerują, że nukleotydy wpływają na wzrost, ochronę i utrzymanie jelit przy przeszczepie jelita cienkiego.
Badania wykazały, że dodanie do pożywki hodowlanej nukleotydów spowodowało wzrost bifidobakterii, korzystnego szczepu probiotycznego w jelitach, który je chroni przed organizmami enteropatogennymi.
Porównanie preparatów dla niemowląt z nukleotydami (mieszanka w stężeniu 31 mg/l) z preparatami bez dodatku nukleotydów wykazało, że grupa niemowląt, którym podawano mieszanki z nukleotydami mają niższy stosunek gatunków Bacteroides-Porphyromonas-Prevotella (BPP) do gatunków Bifidobacterium. To pokazało, że modulacja mikroflory była spowodowana dodatkiem nukleotydów.
Ponadto badanie wykazało również wyższy odsetek bifidobakterii niż enterobakterii w stolcu niemowląt karmionych mlekiem matki plus mieszanką wzbogaconą nukleotydami (stężenie 10,5 mg/l) niż w grupie niemowląt karmionych bez dodatkowych nukleotydów.
Nukleotydy mają wpływ na zwiększenie przepływu krwi w jelitach – mikrokrążenie – co może tez wpłynąć korzystnie na wzmocnienie funkcji bariery jelitowej. Niemowlęta otrzymujące mieszankę suplementowaną nukleotydami wykazywały zwiększone po posiłkowe mikrokrążenie jelitowe, co zostało udowodnione przez zwiększoną prędkość przepływu krwi w tętnicy krezkowej górnej.
Suplementacyjne, egzogenne nukleotydy modulują wzrost, regeneracje i naprawę wątroby. Badania porównawcze na modelu zwierzęcym pokazują, że wyniki cholesterolu, lipidów, masy wątrobowej i glikogenu były lepsze w grupie mysz na diecie z dodatkiem nukleotydów, niż w drugiej grupie na diecie bez dodatku nukleotydów.
Mieszaniny nukleozydów i nukleotydów dodane do aminokwasów i glukozy i podawane pozajelitowo wykazały korzystny wpływ na metabolizm azotu i czynność wątroby u szczurów z uszkodzeniem wątroby wywołanym przez D-galaktozaminę, czyli stanem histologicznie porównywalnym do wirusowego zapalenia wątroby u ludzi.
U szczurów z marskością wątroby, suplementacja nukleotydami wykazała rozległą naprawę strukturalną uszkodzeń komórkowych w ciągu 2 tygodni.
Udowodniono, że nukleotydy zwiększają odporność na infekcje bakteryjne, grzybicze i wirusowe. W badaniu z 2001 r. wykazano, że dodatek nukleotydów do mieszanek dla niemowląt przyczynia się do wzrostu produkcji immunoglobulin, lepszej odpowiedzi na szczepionki i zmniejszenie zachorowalności. Dlatego dodanie nukleotydów do formuł odżywek sprzyja funkcjom odpornościowym.
Szybko proliferujące komórki układu odpornościowego w dużym stopniu polegają na ścieżkach ratunkowych i suplementacji, gdyż nie są w stanie zaspokoić potrzeb nukleotydów wyłącznie poprzez syntezę de novo w warunkach stresu komórkowego. Badania pokazują, że diety ubogie w nukleotydy powodują znaczny spadek odporności, wydłuża się czas odpowiedzi immunologicznej, następuje znaczny spadek w populacji limfocytów T. Ponadto niedobór nukleotydów sprawiał, że limfocyty śledziony wykazywały zmniejszoną odpowiedź proliferacyjną na mitogeny, zmniejszony poziom interleukiny 2 (IL-2) i niższe poziomy receptorów IL-2 i markerów powierzchniowych Lyt-1. IL-2 jest czynnikiem wzrostu limfocytów, podczas gdy Lyt-1 jest markerem odporności komórek T pomocniczych.
Nukleotydy okazały się mieć silne właściwości przeciwzapalne. Wykazano, że zewnątrzkomórkowa adenozyna obniża poziom silnych cytokin zapalnych, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa) w jelicie grubym, a infuzje adenozyny i ATP wykazały silne rozszerzenie naczyń krwionośnych w leczeniu wstrząsu krwotocznego, niedokrwienia tkanek i nadciśnienia płucnego.
Zasadniczym przeciwskazaniem do suplementacji nukleotydów będzie hiperurykemia – charakteryzująca się podwyższonym stężeniem kwasu moczowego w organizmie – będąca skutkiem jego nadmiernej produkcji lub zmniejszonymi możliwościami wydalania z organizmu.
Chociaż sama hiperurykemia nie jest jeszcze chorobą, to w niektórych przypadkach, co u piątej osoby może rozwinąć się z tego choroba dny moczanowej, gdzie na skutek podwyższonego kwasu moczowego będą wytwarzać się kryształki moczanu sodu i odkładać w tkankach powodując ból i przewlekły stan zapalny.
Dodatkowym przeciwskazaniem będzie dość rzadki w populacji ogólnej dysfunkcjonalny metabolizm nukleotydów, gdyż istnieją obawy, że w wyniku takowych zaburzeń metabolicznych może dojść do akumulacji półproduktów związanych z chorobą dny moczanowej. Kwas moczowy to naturalny produkt uboczny metabolizmu puryn.
Hiperurykemia i odkładanie się kryształków w stawach i kamieni w drogach moczowych jest spowodowane m.in. brakiem enzymu urykazy, który jest niezbędny do utlenienia kwasu moczowego do postaci rozpuszczalnych związków.
→ Przegląd wybranych nukleotydów w aspekcie suplementacji dietetycznej i ich funkcji w organizmie, dostępny jest w drugiej części artykułu.
Autor: Edyta Węcławska
Bibliografia:
